很多肺癌患者一旦出现耐药都会认为已经失去治疗的希望。但其实，靶向药耐药后，会通过合理更换治疗方案来获得更好的预后。那么，对于已经发生耐药的肺癌患者，后续治疗是继续选择靶向治疗还是选择免疫治疗呢?

　　▲图源：创客贴

一、耐药后的常见治疗策略

　　靶向治疗前需要先进行基因检测，如果检测出的靶点正好有靶向药可用就可以吃，但由于每个人的肿瘤情况不同，靶向药耐药也分为两类：

　　原发性耐药：吃靶向药后肿瘤还是继续长大。

　　获得性耐药：刚开始可以让肿瘤缩小，但是后来控制不住了。具体耐药时间会因人而异。

　　以肺癌常见的靶点EGFR阳性患者耐药为例，耐药后又分两类情况：

　　局部进展：比如肺部肿瘤没长大，但是脑部肿瘤增大，说明药物对全身肿瘤控制很好，只有特定部位不行，后续需要科学进行局部治疗。一般可以先不停靶向药，但需要对脑部增大的肿瘤进行治疗。

　　全身进展：全身多处肿瘤都变大。一般就要再次进行活检看还能不能吃其它靶向药，如果没有靶向药吃了，就用其它治疗手段。

　　总而言之，耐药后先别着急，需要由专业的医生评估目前吃的靶向药对肿瘤是否还要效果。如果完全没效果了，再更换治疗方案。

二、EGFR耐药后的靶向治疗

　　EGFR突变患者优选药物是靶向药，EGFR靶向药耐药以后，可以通过活检确定是否出现新靶点，从而继续采用靶向治疗获益。

　　EGFR靶向药

　　一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

　　二代：阿法替尼、达可替尼。

　　三代：奥希替尼、拉泽替尼。

1、T790M突变：奥希替尼

　　在耐药机制的基础研究中发现，一线使用一代或二代EGFR靶向药，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，治疗EGFR突变的第三代靶向药物奥希替尼可以这个问题。因此，吃一代或二代EGFR靶向药耐药后的肺癌患者可以改吃三代EGFR靶向药。

2、MET突变：Rybrevant

　　奥希替尼耐药常见的机制是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，2021年，FDA批准EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732)用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这是FDA批准的头个针对该类突变的药物。

　　另外，CHRYSALIS-2 研究评估了EGFR/MET双特异性抗体药物Rybrevant(amivantamab)、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂lazertinib(拉泽替尼)以及含铂化疗治疗携带EGFR突变的复发/难治性非小细胞癌(NSCLC)患者的效果。此次临床试验纳入的患者都是治疗后进展，此前的治疗包括奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼和铂类化疗等。研究结果显示，采用Rybrevant、lazertinib和化疗构成的组合方案总缓解率达到50%，75%的患者无进展并继续接受治疗。

3、HER2突变：Enhertu

　　今年8月，美国FDA宣布抗体偶联药物(ADC)Enhertu(DS-8201，T-DXd)扩展适应症，用于治疗此前接受过一种系统性治疗的，携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Enhertu成为用于HER2突变非小细胞肺癌的初款药物。

4、RET突变：Retevmo

　　2020年5月，FDA批准了第1个RET抑制剂Retevmo(selpercatinib)用于治疗存在RET基因改变(突变或融合)的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌。

　　研究结果显示，无论之前如何治疗，采用Retevmo治疗后，缓解率均明显改善：化疗+免疫检查点抑制剂(ICI)(57% vs 14%);单药免疫(48% vs 3%)或化疗(58% vs 15%)。另外，与既往治疗相比，Retevmo的中位治疗持续时间显著延长(11.8 个月 VS 3.4 个月)。

5、BRAF V600E突变：达拉非尼+曲美替尼

　　2022 ASCO年会中发布的一项研究评估了达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗作为二线治疗或后续治疗非小细胞肺癌患者1年的生存率。结果显示，达拉非尼+曲美替尼作为二线治疗或后续治疗的1年生存率为67.4%，中位无进展生存期为为10.4个月[5]。

三、EGFR耐药后的免疫治疗

　　《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》中指出，EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者，在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。

　　NCT03242915研究探索了Keytruda(帕博利珠单抗)+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的效果。研究共纳入26例接受EGFR抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者。结果显示，客观缓解率(ORR)42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月[6]。

　　总而言之，虽然对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说，不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。但是，肺癌患者出现耐药并不等于失去希望，经过合理的治疗后仍可以获得长期生存。另一方面，随着研究的不断深入，将会为肺癌患者带来更多治疗方案，显著延长患者的生存期。

　　值得一提的是，不同患者身体情况、耐药机制等不同，耐药后的治疗方案也并不相同，因此需要权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。

　　此前，日本医科大学附属医院癌症治疗中心主任久保田馨教授曾指出，随着精准治疗时代的来临，肺癌的治疗需要个体化，即针对每一位患者量身定制治疗方案，为患者选择预后效果好，且副作用小的治疗方法。

　　作为日本知名的肺癌诊治专家，久保田馨教授已为许多肺癌患者提供了全面的治疗，不少国内肺癌患者经过久保田馨教授的治疗后获得了良好的预后。如希望快速预约久保田教授获得更有效的诊疗意见，或了解更多肺癌诊治内容，可以拨打400-086-8008或在线联系医学顾问进行咨询。

参考来源：

[1]New Data on RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson

[2]Janssen Announces New Data Supporting Safety and Efficacy of RYBREVANT® and Lazertinib Combination for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and EGFR Mutations

[3]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA

[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[5] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

[6]IASLC 2021 WCLC World Conference on Lung Cancer | Denver

厚朴方舟2012年进入海外医疗领域，总部位于北京，建立了由全球权威医学专家组成的美日名医集团，初个拥有日本政府官方颁发的海外医疗资格的企业。如果您有海外就医的需要，请拨打免费热线400-086-8008进行咨询！

本文由厚朴方舟编译，版权归厚朴方舟所有，转载或引用本网版权所有之内容须注明"转自厚朴方舟官网（www.hopenoah.com）"字样，对不遵守本声明或其他违法、恶意使用本网内容者，本网保留追究其法律责任的权利。