基于免疫检查点的癌症免疫治疗方法方法方法由于是全身性的，通常会伴随这严重的不良反应。近期发表在Science Translational Medicine期刊上的一篇研究论文中，来自芝加哥大学美国芝加哥大学、瑞士洛桑理工学院和日本东京大学的研究人员通过偶联(针对抗体)或重组融合(针对细胞因子)与源自血液蛋白VWF(von Willebrand factor)A3结构域的胶原蛋白结合结构域(CBD)结合在一起，让免疫检查点抑制剂(CPI)---抗CTLA4抗体(αCTLA4)+抗PD-L1抗体(αPD-L1)---和细胞因子IL-2靶向肿瘤，从而在局部发挥作用。

图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau3259

研究人员发现静脉注射的CBD蛋白主要堆积在肿瘤中。这种蛋白与CBD偶联在一起形成的CBD-CPI或与CBD融合在一起形成的CBD–IL-2降低了αCTLA4组合治疗方法和IL-2的全身毒性。比如，消除了免疫检查点抑制剂分子的肝毒性，减轻了IL-2引起的肺水肿。

在多种小鼠癌症模型中，相比于未修饰的CPI和IL-2，CBD-CPI和CBD-IL-2均能抑制肿瘤生长，并且CBD-CPI和CBD-IL-2均增加肿瘤浸润性CD8+ T细胞的数量。

在原位乳腺癌模型中，CBD-CPI和CBD-IL-2的联合使用清除了13只动物中的9只体内的肿瘤，相比之下，未修饰的CPI和IL-2联合使用仅清除了1只动物体内的肿瘤。

由此可见，蛋白VWF的A3结构域可用于改善具有高转化潜力的全身施用的肿瘤药物的不受威胁性和效果。

什么是免疫检查点?

免疫检查点(Immune checkpoint)为抑制受体和抑制信号通路，这些“检验点”在正常情况下能抑制T 细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。

PD-1 、PD-L1、CTLA-4、B 和T 细胞衰减器(B and T cellattenuator，BTLA)、T 细胞免疫球蛋白以及Tim-3 等分子均属于“检验点”分子，在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸，它们通过控制胞外以及胞内信号来控制细胞周期进程。

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