结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，多数患者确诊时已经发展至中晚期，因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。近年来，靶向治疗以势如破竹的姿态成为恶性肿瘤治疗的重要方法。在转移性结直肠癌治疗领域，靶向治疗的应用虽然尚不成熟，但也有了许多新的突破，其中针对BRAF和KRAS两个靶点的药物效果显著，为许多结直肠癌患者带来了福音。

▲图源：medicinenet

BRAF：联合治疗使转移性结直肠癌患者生存期大幅延长

据统计，约14%的原发性结直肠癌和8%转移性结直肠癌患者发生BRAF突变，其中90%以上为BRAF V600E位点的突变[1]。多个多个临床研究表明，BRAF V600E突变的mCRC患者常规治疗的效果差，疾病进展快、生存期短、预后差，靶向治疗的出现改变了这一现状。

1.靶向联合治疗将缓解率提高20倍以上

2020年4月，美国食品和药物管理局(FDA)已批准，将Braftovi(encorafenib)与Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于先前治疗后病情进展(经治)、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)成人患者的治疗，成为头款BRAF V600E转移性结直肠癌患者的靶向治疗方法。同年，该联合治疗方法在日本和欧盟获批[3]。

▲图源：FDA

此次批准，基于全球、随机、开放标签III期BEACON CRC研究的结果，研究评估了Braftovi二药方案(Braftovi+Erbitux)、Braftovi三药方案(Braftovi+Erbitux+Mektovi)、Erbitux与含伊立替康的治疗方案联合用药(对照方案：伊立替康+Erbitux，或FOLFIR+Erbitux)的效果和安全性。

结果显示，与对照组相比，Braftovi三药方案组总生存期显著延长(中位OS：9.0个月 vs 5.4个月)、死亡风险显著降低48%、缓解率显著提高(26.1% vs 1.9%)。Braftovi二药方案组总生存期显著延长(中位OS：8.4个月 vs 5.4个月)、死亡风险显著降低40%、缓解率显著提高(20% vs 2%)。

2.靶向联合治疗使患者生存期翻倍

此前，一项Ⅱ期临床研究(SWOG S1406)表明：在至少接受过1个化疗方案治疗后进展的转移性结直肠癌患者中，无论之前是否曾用伊立替康化疗，采用VIC方案(维莫非尼(vemurafenib)960 mg bid+西妥昔单抗(cetuximab)500 mg/m2+伊立替康180 mg/m2每2周1次)的中位无进展生存期、缓解率和疾病控制率分别为4.4个月、16%和67%，比伊立替康联合西妥昔单抗的两药方案成倍增长(分别为2.0个月、4%和22%)[2]。

基于此项研究，2018年NCCN指南开始建议VIC方案用于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的二线及后线治疗。

2021年发表在《Journal of Clinical Oncology(临床肿瘤杂志)》的研究数据表明，采用VIC方案治疗转移性结直肠癌，疾病控制率高达65%，对照组仅为21%。

▲图源：NIH

KRAS：迎难而上!“难治”突变也有新进展

KRAS突变在结直肠癌中的阳性率高者可以达到32%~40%，为常见的突变类型之一。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。

许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其他药物效果降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

1.头款KRAS靶向药治疗结直肠癌效果显著

2021年5月，KRASG12C抑制剂Lumakras(sotorasib)获批上市，成为头款靶向特定KRAS基因突变的抗癌治疗方法，标志着近40年针对KRAS基因突变研究终于有了新的突破。根据发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，Lumakras(sotorasib)在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步效果。

Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，Lumakras(sotorasib)治疗KRAS G12C突变型结直肠癌患者，疾病控制率达到了76.2%，且绝大多数患者对于治疗的耐受性良好。

▲图源：prnewswire

2.Adagrasib疾病控制率高达94%

Adagrasib(MRTX849)是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物，临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果，目前正在进行临床试验。

Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%。

除了以上靶向药物外，贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普针对VEGF、VEGFR靶点;西妥昔单抗、帕尼单抗(Panitumumab)针对EGFR靶点等效果也十分显著，已经成为了转移性结直肠癌患者治疗的重要选择。

未来，研究人员将会继续探索转移性结直肠癌的靶向药物，将会有更多的患者受益。另外，即使是转移性结直肠癌患者，在药物治疗后获得良好的效果后，也可以通过手术根治肿瘤。厚朴方舟为不少转移性结直肠癌患者提供国外就医服务，帮助患者获得了良好的预后。此前，厚朴方舟的一位客户——肠癌双肺转移的吴先生，就在经过药物治疗后赴日进行了肠部和肺部肿瘤的切除，得到了根治。相关阅读：结肠癌双肺转移仍有根治可能!日本专家行三次微创手术后获得根治

靶向药物的增多，为无数结直肠癌患者带来了新的希望，因此患者应保持积极的态度治疗，寻找权威的医院及医生诊治，早日康复。厚朴方舟作为国内海外医疗服务机构的佼佼者，与世界结直肠癌权威专家均有着深入的合作关系，可以为转移性结直肠癌患者提供远程会诊及一站式出国看病，确定理想诊治方案。如有需要或希望了解更多转移性结直肠癌治疗内容，可以拨打热线400-082-8008或在线联系医学顾问。

参考文献：

[1]SepulvedaAR, HamiltonSR, AllegraCJ, et al. Molecular biomarkers for the evaluation of colorectal cancer: guideline summary from the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology [J]. Journal of Oncology Practice, 2017, 13(5): 333-337.

[2] KopetzS, McdonoughSL, MorrisVK, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG 1406) [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(4_suppl): 520.

[3]U.S. FDA APPROVES BRAFTOVI® (ENCORAFENIB) IN COMBINATION WITH CETUXIMAB FOR THE TREATMENT OF BRAFV600E-MUTANT METASTATIC COLORECTAL CANCER (CRC) AFTER PRIOR THERAPY

[4]FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html

[5]Adagrasib has experts cautious if its durability of response in colorectal cancer can be extended

厚朴方舟2012年进入海外医疗领域，总部位于北京，建立了由全球权威医学专家组成的美日名医集团，初个拥有日本政府官方颁发的海外医疗资格的企业。如果您有海外就医的需要，请拨打免费热线400-086-8008进行咨询！

本文由厚朴方舟编译，版权归厚朴方舟所有，转载或引用本网版权所有之内容须注明"转自厚朴方舟官网（www.hopenoah.com）"字样，对不遵守本声明或其他违法、恶意使用本网内容者，本网保留追究其法律责任的权利。