结直肠癌是我国一种常见的恶性肿瘤，根据此前的调查数据显示，约83%的结直肠癌患者确诊时已经是中晚期。对于中晚期结直肠癌，药物治疗十分关键。近年来，靶向治疗及免疫治疗的出现，为晚期结直肠癌患者提供了更多治疗选择，也带来了更好的预后效果。厚朴方舟将对结直肠癌新靶向免疫药物几效果进行一个总结。

　　▲图源：onewelbeck

一、晚期结直肠癌靶向治疗

　　截止到2021年12月，美国FDA共批准了8款靶向治疗药物，其分别针对EGFR、VEGF、BRAF等基因突变的结直肠癌患者。

1、Erbitux治疗结直肠癌

　　美国食品与药品监督管理局(FDA)在2004年初次批准Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者。2009年NCCN结直肠癌指南中建议RAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择Erbitux联合化疗。

　　▲图源：参考来源[1]

2、Vectibix治疗结直肠癌

　　2006年，FDA批准Vectibix(panitumumab,帕尼单抗)单药治疗表达EGFR、既往含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗方案失败的转移性结直肠癌。之后，FDA扩大适应症，批准Vectibix用于表达野生型RAS的结直肠癌。PRIME 和 ASPECCT 试验结果均显示，采用Vectibix治疗，可显著改善晚期结直肠癌患者的生存期。

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3、Regorafenib治疗结直肠癌

　　2012年，FDA批准口服药Regorafenib治疗先前经基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗VEGF治疗及抗EGFR治疗(若为KRAS野生型)的转移性结直肠癌(CRC)。CORRECT研究结果显示，Regorafenib可延长转移性结直肠癌的生存期，将疾病控制率提高一倍以上(44% vs 15%)。

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4、Ziv-aflibercept治疗结直肠癌

　　2012年，美国FDA批准了血管生成抑制剂Ziv-aflibercept(阿柏西普)用于联合FOLFIRI(亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康)治疗转移性结直肠癌患者和应用含有奥沙利铂的化疗方案后肿瘤仍有进展或耐药的患者。

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5、Cyramza治疗结直肠癌

　　2015年，美国FDA批准Cyramza(Ramucizumab，雷莫芦单抗)与化疗药物 FOLFIRI(伊立替康、叶酸及 5- 氟尿嘧啶)合并用于先前贝伐单抗、奥沙利铂及一种氟嘧啶药物治疗或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌 (mCRC)。RAISE研究显示，Cyramza显著改善结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期。

6、Fruquintinib治疗结直肠癌

　　目前，美国食品药品管理局(FDA)已批准Fruquintinib(呋喹替尼)治疗转移性结肠直肠癌(mCRC)。FRESCO-2研究结果显示，Fruquintinib显著延长了结直肠癌患者的总生存期(9.3个月 vs 6.6个月)和无进展生存期(3.7个月 vs 1.8个月)。

7、Braftovi治疗结直肠癌

　　2020年，美国、日本、欧盟均已批准将Braftovi(encorafenib)与Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于先前治疗后病情进展(经治)、并且经FDA批准的一款检测方法证实，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)成人患者。

　　研究结果显示，经Braftovi二药方案治疗后，结直肠癌患者的生存期显著延长(8.4个月 vs 5.4个月)，无进展生存期延长一倍以上(4.2个月 vs 1.5个月)，客观缓解率提高3倍以上(20% vs 6%)。

8、Bevacizumab治疗结直肠癌

　　2006 年美国FDA批准Bevacizumab(Avastin，贝伐单抗 ) 与 FOLFOX4(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)联合使用转移性结肠癌或直肠癌的一线治疗。研究结果显示，接受贝伐单抗联合 FOLFOX4 的结直肠癌患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期均明显长于单独接受 FOLFOX4 的患者，且客观缓解率也显著高于 FOLFOX4 单独组。

二、结直肠癌的免疫治疗

　　目前，常用于治疗结直肠癌的免疫药物包括抗PD-1药物Opdivo(nivolumab，纳武单抗)、Keytruda(pembrolizumab，帕博利珠单抗)、抗CTLA-4药物Yervoy(ipilimumab，易普利姆玛)。

1、Opdivo免疫药物治疗结直肠癌

　　2017年，免疫药物 Opdivo获得美国 FDA 的加速批准，用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌患者。CheckMate-142研究结果显示，Opdivo显著提高了结直肠癌患者的缓解率。

2、Opdivo+Yervoy免疫联合治疗结直肠癌

　　2018年，抗PD-1药物Opdivo联合抗CTLA-4药物Yervoy的双免疫治疗方案在美国获批，用于治疗既往接受氟尿嘧啶(fluoropyrimidine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)治疗后病情进展、dMMR或MSI-H转移性结直肠癌(mCRC)成人及12岁及以上儿科患者。

　　CheckMate-142研究结果显示，Opdivo+Yervoy的联合治疗显著提高了化疗后进展的结直肠癌患者治疗的缓解率

3、Keytruda免疫药物治疗结直肠癌

　　此前，美国、日本均已批准Keytruda作为微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。KEYNOTE177研究显示，Keytruda能显著改善患者的预后，将无进展生存期延长一倍(16.5个月 vs 8.2个月)，降低疾病进展或死亡风险40%。

　　▲图源：FDA

　　除了以上精准治疗外，2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)中还针对“靶向联合免疫治疗”、“双免疫治疗”等创新治疗方案的临床效果进行了分析，证实了组合治疗在结直肠癌治疗领域的突出作用。

　　目前，日本以结直肠癌5年生存率76.5%、10年生存率67.2%的超高数据位于世界前列(中国5年生存率为56.9%)，成为结直肠癌患者的优选(67.2%的结直肠癌患者生存时间超过10年，日本是如何做到的?)。厚朴方舟作为国内知名海外服务机构，已为无数结直肠癌患者提供远程会诊以及一站式出国看病服务，显著提高了结直肠癌患者的预后。如希望了解更多结直肠癌治疗方案，或有意向前往日本就医的，可直接在线咨询医学顾问或拨打热线400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1]Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21502544.

[2]FDA Approves Panitumumab Plus FOLFOX for Wild-Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer - The ASCO Post

[3]FDA Approves Vectibix® (Panitumumab) For Use In Wild-Type RAS Metastatic Colorectal Cancer| Amgen

[4]Dhillon S. Regorafenib: A Review in Metastatic Colorectal Cancer. Drugs. 2018 Jul;78(11):1133-1144. doi: 10.1007/s40265-018-0938-y. PMID: 29943375.

[5]FDA Approves Regorafenib for Advanced Colorectal Cancer

[6]FDA approves ziv-aflibercept for metastatic colorectal cancer

[7]Cyramza (Ramucirumab) Receives New FDA Indication for Second-Line Treatment of Patients with Metastatic Colorectal Cancer

[8]Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer. Oncologist. 2007 Mar;12(3):356-61. doi: 10.1634/theoncologist.12-3-356. PMID: 17405901.

[9]FDA Grants Fruquintinib Fast Track Status for mCRC

[10]FDA approves encorafenib in combination with cetuximab for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation | FDA

[11]FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of MSI-H/dMMR colorectal cancer | FDA

[12]Le DT, Kim TW, Cutsem EV, et al. Phase Ⅱ Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability–High/Mismatch Repair–Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(1): 11-19. DOI:10.1200/JCO.19.02107

[13]FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer | FDA

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