KRAS是一种调节细胞生长的开关，然而，当基因发生突变时，KRAS会使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞增殖和癌症生长，进而导致转移。KRAS 突变存在于大约 25% 的肿瘤中，使其成为与癌症相关的常见基因突变之一。

▲图源：参考来源[1]

KRAS 导致了32% 的肺癌、40% 的结直肠癌和 85% 至 90% 的胰腺癌病例。包括G12C、G12D 和 G12R 等是比较常见的 KRAS 突变类型。KRAS 蛋白体积小，表面光滑，不容易被靶向追踪。此外，它还与处于激活状态的 GTP 紧密结合，这使得阻断激活的 KRAS 具有挑战性。

现有的方法能够直接阻断特定KRAS 突变类型，如 G12C。2021年5月，靶向特定KRAS基因突变的抗癌方法KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）获批上市，标志着近40年来KRAS基因突变的临床研究的重大进展。此后，KRAS基因突变的临床研究纷纷涌现。

通过临床试验，研究人员正在探索是否有可能阻断 KRAS 激活的下游信号通路，称为 MAPK 通路。

靶向KRAS G12D的临床试验

MD安德森癌症中心正在开展一项用于治疗具有 KRAS G12D 突变的转移性胰腺癌药物的Ⅰ期实验。实验的对象为转移性胰腺癌、胰腺导管腺癌、IV期胰腺癌 AJCC v8的患者。

▲图源：参考来源[2]

该试验研究了间充质基质细胞衍生的外泌体与 KRAS G12D siRNA（iExosomes）在治疗患有已扩散到身体其他部位的 KRAS G12D 突变的胰腺癌参与者中的更佳剂量和副作用。

与此同时在美国丹娜法伯癌症研究所还有一项针对有KRAS G12D 突变的Ⅰ期临床实验——比卡拉治疗方法（BCA101）也正在进行。该项实验中的研究药物 BCA101 是一种化合物，同时针对 EGFR 和 TGFβ。根据临床前数据，这种双功能抗体可能对 EGFR 驱动的肿瘤患者发挥协同作用。

这是一项 1/1b 期、开放标签研究，包括药物剂量递增研究部分（A 部分），和单药 BCA101 和 BCA101 加派姆单抗（K药）组合的效果研究（B 部分）。

其中单药 BCA101 的实验组对象包括：

1、PD-L1 阴性、EGFR 扩增的鳞状细胞肺癌 (SqCLC)；

2、RAS 野生型、微卫星稳定的结直肠癌 (RAS wt, MSS CRC)；

3、EGFR 扩增的三阴性乳腺癌；

4、任何具有 KRAS G12D 或 G13D 突变的实体瘤。

BCA101 和派姆单抗组合的实验组对象包括：

1、头颈部鳞癌（HNSCC）

2、肛管鳞状细胞癌（SCCAC）

通过结合 KRAS 的直接抑制剂和下游抑制剂，该领域正在进入一个激动人心的创新临床试验时代，这些试验有可能改善这种突变患者的预后并提高其生存率。

除了以上临床研究外，还有不少针对 KRAS 的临床试验正在进行中。根据不完全统计，全球关于RAS（KRAS，NRAS和HRAS）靶向治疗临床研究30余项，未来将会有越来越多的关于KRAS药物诞生，攻克更多抗癌难关。

▲全球KRAS突变临床研究阶段的联合方法项目，图源：参考来源[4]

厚朴方舟作为国内海外医疗服务机构的佼佼者，与MD安德森癌症中心和丹娜法伯癌症研究所有着深度合作关系，希望参与KRAS突变的相关临床试验的患者，或希望了解更多KRAS突变新研究的患者，可以拨打热线400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1]MD安德森癌症研究中心

https://www.mdanderson.org/cancerwise/targeting-the-kras-mutation-for-more-effective-cancer-treatment.h00-159458478.html

[2]美国国家医学图书馆

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03608631

[3]美国国家医学图书馆

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04429542

[4]RAS-targeted therapies Amanda R. Moore, Scott C. Rosenberg, Frank McCormick & Shiva Malek?

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