日本药企安斯泰来近日宣布，评估fezolinetant用于绝经后女性治疗中度至重度血管舒缩症状（VMS，如更年期相关的潮热和盗汗）关键性III期临床研究SKYLIGHT 1已启动初例患者给药。

血管舒缩症状是由体温调节失去控制引起的。大脑中的体温调节中心由Kisspeptin（亲吻素）/神经激肽B（NKB）/强啡肽（KNDy）神经元支配。KNDy神经元的活动受神经激肽3受体（NK3R）的激活刺激、受雌激素负反馈抑制。更年期雌激素水平的下降会扰乱这种平衡，导致VMS。

Fezolinetant是一种选择性神经激肽-3受体（NK3R）拮抗剂，目前正开发作为一种口服、非激素类治疗方法，用于更年期相关血管舒缩症的治疗。Fezolinetant的作用机制是通过阻断NKB信号传导，使KNDy神经元活动正常化，从而调节体温调节中枢，降低潮热发生频率和严重程度。

图片来源：chemsrc.com

Fezolinetant由比利时生物技能公司Ogeda研制，安斯泰来于2017年5月以8亿欧元将Ogeda收购。这项交易是由一项IIa期临床研究结果所推动，在该项研究中，治疗12周后，fezolinetant将更年期相关血管舒缩症较常见的症状——潮热显著降低了93%，安慰剂组降低54%。此外，在同一时间点，fezolinetant将潮热严重程度降低了70%，安慰剂组降低23%。

今年3月，安斯泰来在内分泌学会年度会议上进一步公布了fezolinetant IIb期研究的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围控制研究。入组患者为每周经历至少50次中度至重度潮热的40-65岁绝经后女性。研究中，共356例患者随机分配至任一剂量组：安慰剂；或fezolinetant 15mg、30mg、60mg、90mg，每日两次（BID）；或fezolinetant 30mg、60mg、120mg，每日一次（QD）。

结果显示，大多数试验组同时在第4周和第12周，VMS发生频率和严重程度的平均下降达到了美国FDA介绍的4个共同主要终点。在第4周和第12周，与安慰剂组相比，大多数fezolinetant治疗组中度至重度VMS发生频率和严重程度的平均变化具有统计学显著差异。该结果在整个12周治疗期内保持不变，但一旦停止治疗，平均变化就会恢复至基线水平。

具体数据为：与安慰剂相比，fezolinetant显著降低了VMS的发生频率（第4周时：BID剂量组和QD剂量组与基线相比VMS每日频率平均降低1.9-3.5次、2.5-3.0次；第12周时：BID剂量组和QD剂量组与基线相比VMS每日频率平均降低1.8-2.6次、2.1-2.6次）。到第12周时与基线比较，BID剂量组VMS发生频率降低74.3%-86.9%，QD剂量组降低75.1%-77.9%，安慰剂组降低55%。

此外，与安慰剂相比，fezolinetant有效缓解了VMS严重程度（第4周时：BID剂量组和QD剂量组VMS严重程度平均每日变化为：-0.5至-1.0、-0.4至-0.7；第12周时，BID剂量组和QD剂量组VMS严重程度平均每日变化为-0.3至-0.6、-0.2至-0.5）。不受威胁性方面，总体治疗出现的不良事件发生率在各组间相似，大多为轻度或中度，没有死亡或治疗相关的严重不良事件报告。

据报道，在全球范围内，约有57%的40岁-64岁女性出现潮热和盗汗的症状。VMS极大影响女性睡眠和生活，会导致焦虑、易怒、工作效率降低和抑郁。目前，VMS的介绍治疗方法为激素治疗方法，同时结合其他治疗方法，如选择性血清素再摄取抑制剂抗抑郁药和非处方药，这些药物的使用需要在不受威胁性和有效性之间进行权衡。尤其是激素治疗方法，往往不被考虑，因为这类治疗方法已知会导致乳腺癌和子宫内膜癌风险的略微增加。

今年早些时候，安斯泰来估计，一种非激素类VMS药物的市场潜力可能高达10亿美元，并且在未来几年可能随着全球人口老龄化而增长。除了该公司，也有其他公司正在NK3R拮抗剂，如KaNDy公司的NT-814和Millendo公司的MLE4901。其中，NT-814对NK1和NK3受体均有活性，意味着该药可能解决其他更年期症状，包括睡眠和情绪障碍。届时，日本治疗更年期或具有更大优势。

除了VMS，安斯泰来也计划开发fezolinetant治疗子宫肌瘤，在这方面，艾伯维较近向美国FDA提交了口服非肽小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂Orilissa治疗子宫肌瘤相关月经过多的补充申请。

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