日本理化学研究所（简称“理研”）、东京大学医科学研究所、枥木县立癌症中心基因组中心及国立癌症研究中心组成的联合研究小组，实施了全球规模的DNA解析（约2万人），明确了日本人的遗传性前列腺癌致病基因、发病风险和临床特征。

图1：前列腺癌的基因组医疗

前列腺癌是日本男性中患病人数第四多的癌症，与乳腺癌等一样，其中的百分之几被认为是由一种病态变异（个体间的一处基因组序列存在差异）引发的癌变。不过，前列腺癌与乳腺癌不同，几乎没有大规模的数据，妨碍了利用基因组信息的治疗。

此次的研究成果已于6月20日发表在美国科学杂志《国家癌症研究所杂志》（Journal of the National Cancer Institute）的网络版上。

研究小组利用日本生物银行收集的7,636名前列腺癌患者（疾病组）的DNA和对照组的12,366人的DNA，通过理研自主开发的基因组解析法，对已知的8种前列腺癌致病基因进行解析，确定了1,456个遗传变异体。

研究小组通过国际数据库ClinVar对确定的遗传变异体进行确认，发现ClinVar中仅收录了670个变异体（46.0％）。而且，其中仅58个为病态变异体，216个为非病态变异体的遗传变异体，其余396个无法判断。因此，研究小组逐一调查了这1,456个遗传变异体是否为病态变异体。结合ClinVar的结果，判断此次确定的1,456个遗传变异体中，有136个（9.3％）为病态变异体。

接下来，为了确认每个基因的病态变异体的氨基酸位置及频率，研究小组制作了棒棒糖状图（Lollipop Plot） 。结果发现，在7,636人的患者群中，大多数（78.8％）病态变异体都只有1人携带，频率非常低。而有10人以上携带的高频率病态变异体在ATM基因中发现了1个，BRCA2基因中发现了2个，HOXB13基因中发现了1个（图2）。其中，在ATM和HOXB13基因中发现的2个变异体是ClinVar此前未录入的新病态变异体。

图2：ATM、BRCA2和HOXB13基因中存在的病态变异体的位置和携带人数

另外，研究小组还调查了这136个病态变异体在疾病组与对照组中所占的比例。确认，在全部8个基因中，疾病组有2.9％、对照组有0.8％的人携带病态变异体。如果携带病态变异体，则患前列腺癌的风险约升高3.7倍（表1）。此外还发现，从基因来看，BRCA2、HOXB13和ATM这三种基因更容易引发前列腺癌（表1）。

表1：此次研究明确的各类前列腺癌致病基因的病态变异体携带者与发病风险

在2017年召开的费城前列腺癌共识会议（Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference）上，有报告称，有充分的证据表明BRCA1容易引发前列腺癌，不过本次研究发现，BRCA1基因与发病的关系并不明确。另外，由这份报告和其他论文中提到的PALB2、BRIP1和NBN等基因中存在的病态变异体引发前列腺癌的患者几乎不存在。

随后，国际联合研究小组调查了病态变异体携带者具有哪些临床特征，调查结果如下：病态变异体携带者与非携带者相比，被诊断为前列腺癌的年龄要年轻2岁；有吸烟史和饮酒史的人比较多；家人中有乳腺癌、胰腺癌、肺癌和肝癌患者的人占比较高；临床症状方面，TNM分类、Gleason得分和PSA（前列腺特异性抗原）等项目表现较差（表2）。

表2：病态变异体携带者的临床特征

此次的研究成果有助于实现为每位前列腺癌患者提供定制治疗方案的“基因治疗”。

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