Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，CLDN家族包含至少27个成员，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。2008年，研究人员发现，在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种癌症中，CLDN18.2高度表达。因此，CLDN18.2有可能成为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

2024年3月26日，日本厚生劳动省（MHLW）批准靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（Zolbetuximab）上市，用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。Vyloy成为全球率先获得批准，也是仅有的CLDN18.2靶向治疗。

▲图源：参考来源[1]

Vyloy（Zolbetuximab）是一种潜在“first-in-class”IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，通过引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）导致癌细胞死亡。2023年7月，美国FDA已接受Zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。

此次Vyloy（Zolbetuximab）的获批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。

3期SPOTLIGHT试验评估了Vyloy（Zolbetuximab）联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的效果。

研究结果显示，接受Vyloy（Zolbetuximab）与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者中位无进展生存期为10.61个月（对照组为8.67个月），总生存期为18.23个月（对照组为15.54个月），与对照组相比，疾病进展与死亡风险显著降低24.9%。

GLOW试验评估了Vyloy（Zolbetuximab）联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的效果。

研究结果显示，接受Vyloy（Zolbetuximab）与CAPOX组合治疗患者无进展生存期为8.21个月（对照组为6.8个月），降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%；中位总生存期为14.39个月（对照组为12.16个月），降低患者的死亡风险达22.9%。

▲图源：参考来源[3]

总而言之，Vyloy（Zolbetuximab）联合化疗在HER2阴性、Claudin18.2阳性的胃癌患者中显现出突出的效果，成为了许多胃癌患者的“救命药”！

胃癌的靶向治疗

除了刚刚获批的Vyloy（Zolbetuximab）外，针对胃癌还有5款靶向药物获批于临床，其分别是靶向HER2靶点的单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）、抗体偶联药物Enhertu；VEGFR抑制剂Cyramza以及NTRK抑制剂Larotrectinib、Entrectinib。

2010 年欧盟和美国相继批准了曲妥珠单抗用于 HER-2 阳性转移性胃癌的适应症，曲妥珠单抗也成为了一个在胃癌上探索成功的分子靶向药物。现有的研究数据表明，曲妥珠单抗联合不同化疗药物的一线治疗方案使HER2阳性胃癌的客观缓解率(ORR)提高至60%以上，总生存期达到16.0~20个月[5]。

2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）已批准HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。Enhertu是率先获批的，也是仅有的一个显示在先前接受过化疗和抗HER2治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期（中位OS：12.5个月 vs 8.4个月）的HER2靶向治疗。

Cyramza（雷莫芦单抗）是一种特异性VEGFR-2抑制剂，阻断VEGF配体，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D与受体的配位结合从而抑制VEGFR2的激活，进一步抑制配体诱导的人类内皮细胞增殖及迁移。雷莫卢单抗单独或联合紫杉醇用于晚期胃癌、胃食管交界腺癌二线治疗已于2014年在美国、欧盟及日本被批准。

Larotrectinib (Vitrakvi)是一款口服的TRK抑制剂，2018年11月，美国FDA加速批准了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市，用于包括胃癌、胰腺癌、肺癌在内的17种实体肿瘤，成为率先获得批准上市的口服TRK抑制药物。2019年6月该药物获得日本批准上市。

Entrectinib (Rozlytrek)是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2019年6月，日本厚生劳动省(MHLW)批准其用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体肿瘤（胃癌、胰腺癌、肺癌等）成人和儿童患者。同年8月，Entrectinib 被美国FDA获批上市。

总而言之，靶向治疗的出现无疑为晚期胃癌患者带来了更多治疗方案的选择和更长的生存期。未来，研究人员将继续探索胃癌的靶向治疗，相信在不久的将来将会有更多治疗方案获批于临床，让更多胃癌患者受益。目前，日本治疗胃癌的效果显著，5年生存率75.4%，10年生存率达67.3%。

参考来源：

[1]News | Astellas Pharma Inc.

https://www.astellas.com/en/news/29026

[2]News | Astellas Pharma Inc.

https://www.astellas.com/en/news/27946

https://www.astellas.com/en/news/27481

[3]Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.

[4]https://www.cancer.org/cancer/

[5] Yue YU, Aiping ZHOU, Yixin ZENG. Advances in the treatment for HER2-positive advanced gastric cancer. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2017, 44(2): 59-63.

[6] ENHERTU® approved in Japan for the Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer

[7] FDA approves Enhertu for gastric cancer subset

[8] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions

[9] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

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