近日，针对阿尔茨海默病中淀粉样斑块积聚的临床试验令人失望之后，研究人员将更多注意力放在了错误折叠的tau蛋白上，这是导致痴呆症的脑部疾病的另一个罪魁祸首。发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项新研究发现，通过抑制一种名为MSUT2(哺乳动物牛头病抑制因子2)的基因来靶向异常的tau蛋白是有希望的。

Tau和淀粉样蛋白一样，是另一种在阿尔茨海默氏病中累积并损害脑细胞的物质。但是，针对tau的临床试验却少得多，出现这种现象的部分原因是很难找到针对tau的药物。

在这项研究中，研究人员得出结论，只要RNA结合蛋白PolyA结合蛋白核1 (PABPN1)不被消耗殆尽，抑制MSUT2可能会保护人们免于获得阿尔茨海默病。MSUT2和PABPNI通常紧密合作来调节脑内tau蛋白的生物学特性。

华盛顿大学医学院老年医学和老年医学系医学研究副教授布莱恩·克雷默(Brian Kraemer)说：“如果抑制MSUT2而不影响PABN1，则可以预防tau病理学的影响。” 。布莱恩·克雷默还是退伍军人事务普吉特海湾卫生保健系统的科学家。

克莱默说，他的团队将自己视为踢球者的角色，为其他研究人员和制药公司提供机会，将球推向目标——治疗阿尔茨海默氏病。

西雅图生物医学与临床研究所和弗吉尼亚大学的研究科学家让娜·惠勒(Jeanna Wheeler)说，这项研究的新颖之处在于发现了MSUT2基因的作用。

tau的意义

该研究还使人们更加关注tau病理学在阿尔茨海默氏病中的作用。

健康的人类大脑包含数百亿个专门的细胞或神经元，它们可以处理和传输信息。通过破坏这些细胞之间的通讯，阿尔茨海默氏病会导致神经元功能丧失和细胞死亡。

先前的研究表明，阿尔茨海默氏病患者的tau异常负担与认知能力下降密切相关，但淀粉样蛋白却与之不相关。一些痴呆症，例如额颞叶变性，可能只有tau异常，没有淀粉样蛋白沉积。

克雷默说：“如果你能保护大脑免受tau蛋白的侵害，则可能为阿尔茨海默氏病患者带来巨大的好处。同样，将tau靶向仅与缠结的阿尔茨海默氏病相关的痴呆症，如额颞叶变性，几乎肯定对患者有益。”

从蠕虫到老鼠的研究

这项研究是在这些研究人员之前的研究工作的基础上进行的，他们使用秀丽隐杆线虫得出了非常相似的结果。蠕虫在三天内从卵变成成虫，这样就更容易在生物学上进行快速老化的实验。虽然蠕虫没有复杂的认知功能，但它们的运动受到tau蛋白积累的影响。研究人员发现，他们可以通过敲除蠕虫sut-2基因来治疗蠕虫。

近日的研究将该实验应用于老鼠，老鼠与人类的进化距离远小于蠕虫与人类的进化距离。

研究人员敲除了小鼠中的MSUT2基因，从而防止了杀死大脑细胞的tau缠结的形成，这也减少了学习和记忆问题。

研究人员在检查阿尔茨海默氏病患者的尸体解剖脑样本时发现，病情更为严重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏其伴侣蛋白PABPN1。这一发现表明，失去MSUT2-PABPN1蛋白伴侣的神经元可能会导致患者的死亡。

此外，缺乏MSUT2但具有正常PABPN1补体的小鼠受到了强有力的保护，可防止tau异常和由此引起的脑退化。因此，研究人员得出结论，帮助tau异常积聚的关键是在保留PABPN1活性的同时阻断MSUT2。

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