美国日本肺癌egfr突变靶向药物有哪些？截止到目前，针对EGFR突变阳性的靶向药物已经从一代发展到二代、三代，显著延长了肺癌患者的生存期，如果患者药物方案制定得当，EGFR阳性非小细胞肺癌患者有望实现“慢病化”。

　　▲图源：创客贴

一、EGFR靶向药物三代同堂

　　EGFR是非小细胞肺癌中常见的驱动基因,30%~50%的亚裔非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变[1]，多发生于不吸烟、女性、腺癌患者中。晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者应先考虑靶向药物。目前，EGFR-TKI已经发展到第三代：

　　1、第1代EGFR-TKI是可逆的、非选择性的TKI,包括吉非替尼、厄洛替尼等。

　　吉非替尼：根据2021年日本的一项研究显示，吉非替尼同步胸腔放疗治疗不可切除的EGFR突变局部晚期非小细胞肺癌的缓解率为81.5%，中位无进展生存期为18.6个月，显著延长了患者的生存期[2]。

　　厄洛替尼：多项研究数据证实，厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的生存期为9.7个月左右;近期，研究人员发现厄洛替尼联合贝伐珠单抗的潜力，日本开展的针对非小细胞肺癌一线使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗和厄洛替尼单药的效果对比试验结果显示，联合治疗可明显延长患者的中位无进展生存期(16.0个月vs9.7个月)[3]。

　　2、第2代EGFR-TKI的作用特点为不可逆、非选择性ErbB受体家族阻断剂(泛-HER抑制剂),包括阿法替尼和达克替尼。

　　阿法替尼：是一种口服的、不可逆的、ERBB 家族受体阻滞剂，能够阻断 HER1(ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER4(ERBB4)的信号，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。在 2015 年 ESMO 公布的全球随机非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 试验表明，相较于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能显著改善晚期 EGFR 突变型肺癌患者的无进展生存期，使非小细胞肺癌的进展风险降低27%[4]。

　　达可替尼：能不可逆抑制三种不同ERBB家族分子成员，包括EGFR(HER1)，HER2和HER4。全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ARCHER 1050研究结果表明达可替尼的中位无进展生存期(PFS)为 14.7个月，相比吉非替尼(9.2个月)延长5.5个月[5]。

　　3、第3代EGFR-TKI包括奥希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障,更好地发挥颅内抗肿瘤效果，被广大肺癌患者誉为“抗癌神药”。

　　奥希替尼：作用靶点为EGFR 19号外显子缺失突变(Del19)、EGFR 20号外显子T790M突变、EGFR 21号外显子点突变(L858R)。

　　根据美国肿瘤协会就公布的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了奥希替尼一线治疗的试验数据，奥希替尼缓解率为77%，无进展生存期为19.3个月，其中55%的患者在18个月中没有进展。2022年一项真实世界的数据显示，奥希替尼在出现脑转移的非小细胞肺癌患者中效果更好，中位无进展生存期可达到22.1个月[6]。

　　另外，奥希替尼作为非小细胞肺癌手术治疗后辅助治疗的效果也十分显著，已经被FDA批准用于非小细胞肺癌术后辅助治疗。

　　此外，近日，第三代EGFR-TKI奥希替尼(Tagrisso)与化疗药物联用治疗局部晚期或转移性EGFR突变型(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的数据披露，有望进一步延长肺癌患者的无进展生存期(PFS)[7]。

　　除此之外，第四代EGFR靶向药也正在研发中。比如2023年美国癌症研究协会(AACR)年会中公布的数据显示，第四代EGFR靶向药BLU-945联合奥希替尼(Osimertinib)方案可以进一步提高对L858R突变亚型(EGFR常见突变类型之一)的抑制作用，并带来更持久的抗肿瘤效果[8]。

二、肺癌egfr阳性如何实现长期生存

　　随着EGFR靶向药物的增多，EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期也在逐渐延长。那么，EGFR阳性非小细胞肺癌患者如何才能进一步提高生存获益，实现长期生存呢?

　　选择合适的EGFR-TKI治疗策略。

　　EGFR突变患者优选药物是靶向药，面对三代靶向药物，选择合适的靶向药物顺序十分关键。

　　在精准治疗时代，根据患者的病情选择一线治疗药物，并在EGFR靶向药耐药以后，通过活检确定是否出现新靶点，从而进行针对性治疗才能为患者带来更加精准化、个体化的治疗策略。

　　比如：

1、T790M突变：奥希替尼

　　在耐药机制的基础研究中发现，一线使用一代或二代EGFR靶向药，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，治疗EGFR突变的第三代靶向药物奥希替尼可以这个问题。因此，吃一代或二代EGFR靶向药耐药后的肺癌患者可以改吃三代EGFR靶向药。

2、MET突变：Rybrevant

　　奥希替尼耐药常见的机制是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，2021年，FDA批准EGFR/c-Met双抗Rybrevant (JNJ-6732)用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这是FDA率先批准的针对该类突变的药物。

3、HER2突变：Enhertu

　　今年8月，美国FDA宣布抗体偶联药物(ADC)Enhertu(DS-8201，T-DXd)扩展适应症，用于治疗此前接受过一种系统性治疗的，携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Enhertu成为率先获批用于HER2突变非小细胞肺癌的药物。

4、RET突变：Retevmo

　　2020年5月，FDA批准了第1个RET抑制剂Retevmo(selpercatinib)用于治疗存在RET基因改变(突变或融合)的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌。

　　研究结果显示，无论之前如何治疗，采用Retevmo治疗后，缓解率均明显改善：化疗+免疫检查点抑制剂(ICI)(57% vs 14%);单药免疫(48% vs 3%)或化疗(58% vs 15%)。另外，与既往治疗相比，Retevmo的中位治疗持续时间显著延长(11.8 个月 VS 3.4 个月)。

5、BRAF V600E突变：达拉非尼+曲美替尼

　　2022 ASCO年会中发布的一项研究评估了达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗作为二线治疗或后续治疗非小细胞肺癌患者1年的生存率。结果显示，达拉非尼+曲美替尼作为二线治疗或后续治疗的1年生存率为67.4%，中位无进展生存期为为10.4个月[12]。

　　总而言之，针对EGFR基因突变的靶向药物为许多肺癌患者带来了新的治疗方向，实现了肺癌患者的长期生存。

　　但不同EGFR阳性的非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI治疗的顺序不相同，耐药后的治疗方案也不相同，因此需要权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。

　　正如此前日本肺癌专家久保田馨教授所言，肺癌治疗正在逐渐个体化，需要根据患者的病情量身定制治疗方案。

　　因此，肺癌患者确诊后选择权威的专家诊治，并制定合理的治疗方案十分关键。

　　厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与久保田馨教授在内的肺癌诊治专家有着深入的合作关系，可以为不幸罹患肺癌的患者预约世界权威专家诊治，制定后续治疗方案，提高肺癌患者的预后。如希望了解更多肺癌治疗内容，可以直接在线联系医学顾问或拨打免费热线400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1] Gefitinib With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC With EGFR Mutation; West Japan Oncology Group 6911L - Journal of Thoracic Oncology

[2] Non-small Cell Lung Cancer Targeted Drug Therapy | Lung Cancer Drugs

[3] Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236–1244. doi: 10.1016/s1470-2045(14)70381-x.

[4] 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物的联合治疗模式

[5] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM

[6]Huang YH, Hsu KH, Tseng JS, Yang TY, Chen KC, Su KY, Yu SL, Chen JJW, Chang GC. The Difference in Clinical Outcomes Between Osimertinib and Afatinib for First-Line Treatment in Patients with Advanced and Recurrent EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Taiwan. Target Oncol. 2022 May;17(3):295-306. doi: 10.1007/s11523-022-00878-x. Epub 2022 Apr 23. Erratum in: Target Oncol. 2023 Jan;18(1):179-180. PMID: 35460474; PMCID: PMC9633524.

[7]Tagrisso plus chemotherapy demonstrated strong improvement in progression-free survival for patients with EGFR-mutated advanced lung cancer in FLAURA2 Phase III trial

[8]Yasir Y. Elamin, Tyler Rouskin-Faust, Nicole Zhang, Teresa Green, Aditya Dhande, Brenton G. Mar, John V. Heymach, Chiara Conti. Poorer outcomes in EGFR L858R-driven NSCLC treated with osimertinib may be addressed with novel combination of BLU-945 and osimertinib [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 2 (Clinical Trials and Late-Breaking Research); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB123.

[9]New Data on RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson

[10]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA

[11] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[12] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

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