全球已有5款“不限癌种”广谱抗癌药物获批上市。帕博利珠单抗pembrolizumab、Larotrectinib (Vitrakvi)、Entrectinib(Rozlytrek)、Tafinlar+Mekinist组合方案、Retevmo(selpercatinib)，这些方案治疗癌症效果如何？

　　▲图源：创客贴

一、帕博利珠单抗(Keytruda)

　　2017年，抗PD-1单抗帕博利珠单抗(pembrolizumab，商品名为Keytruda)被美国FDA批准用于无论肿瘤来源，微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体肿瘤患者，成为全球初个不区分肿瘤来源的免疫药物。

　　2019年，Keytruda第二项“不限癌种”的新适应症获批，用于治疗具有高组织肿瘤突变负荷(TMB-H)≥10个突变/Mb(使用FDA指定的检测)的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿科患者。

　　今年3月，Keytruda获FDA完全批准，用于经FDA批准的检测方法确定的不可切除或转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。这是与实体瘤类型无关、基于预测性生物标志物的免疫治疗初次获得完全批准。

　　Keytruda获得FDA的完全批准，是基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051这三项2期多中心临床试验的结果，3项试验共纳入504名成人和儿童患者的数据，涵盖超过30种癌症。

　　三个临床试验的汇总分析结果显示，Keytruda的总缓解率(ORR)为33.3%。其中，在中位随访时间为20.1个月时，完全缓解率为10.3%，部分缓解率为23.0%。在缓解的患者(n=168)中，77%的患者应答持续时间为12个月或更长，39%的患者应答持续时间为36个月或更长;中位缓解持续时间(DOR)为63.2个月[1]。

二、Larotrectinib (Vitrakvi)

　　2018年11月，美国FDA加速批准了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市，用于包括肺癌、胰腺癌等癌症在内的17种实体肿瘤，成为第1个正式批准上市的口服TRK抑制药物。2019年6月该药物获得日本批准上市。

　　研究显示，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗的总体缓解率(ORR)为75%[2]。

三、Entrectinib(Rozlytrek)

　　2019年6月，日本厚生劳动省(MHLW)批准Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼)用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体肿瘤(胰腺癌、肺癌等)成人和儿童患者。同年8月，Entrectinib 被美国FDA获批上市。

　　研究显示，治疗NTRK融合阳性实体瘤的缓解率达到57%[3]。

四、Tafinlar+Mekinist组合方案

　　2022年6月，美国FDA加速批准BRAF抑制剂Tafinlar(dabrafenib，达拉非尼)+MEK抑制剂Mekinist(trametinib，曲美替尼)的组合方案，用于治疗接受前期方案后疾病出现进展并且没有满意的替代治疗选择的，携带BRAF V600E的无法切除或转移性实体瘤成人和6岁以上儿科患者。Tafinlar+Mekinist是初款获批不限癌种治疗BRAF V600E实体瘤的BRAF/MEK抑制剂，也是BRAF/MEK抑制剂初次获批用于儿科患者。

　　此次FDA的加速批准是基于三项临床试验中展示的安全性和临床效果结果。II期ROAR研究和NCI-MATCH(subprotocol)研究结果显示，Tafinlar+Mekinist治疗携带BRAF V600E的实体瘤患者(包括高.级别和低级别胶质瘤、胆管癌、妇科癌症以及胃肠道癌症)缓解率达到80%。

　　另外一项在儿童胶质瘤患者中开展的临床试验结果显示，Tafinlar+Mekinist治疗低级别脑胶质瘤的总缓解率为47%(对照组仅为11%)。

五、Retevmo(selpercatinib)

　　2022年9月，美国FDA已加速批准Retevmo(selpercatinib)扩展适应症，不限癌种治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，包括肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤。

　　关键性临床试验LIBRETTO-001纳入了41名RET基因融合的实体瘤患者，包括胰腺癌、结直肠癌、唾液腺癌等多种癌症类型，在所有入组的患者中，90%的患者先前已经接受过全身治疗。

　　研究结果显示，Retevmo治疗RET基因融合的实体瘤患者总缓解率为44%，中位缓解持续时间为24.5个月，67%的患者缓解持续时间超过6个月。且不同癌症类型的患者缓解率不同，胰腺癌患者的缓解率为55%，结直肠癌为20%，唾液腺癌为44%。

　　除了以上已经获批的药物之外，FGFR抑制剂Balversa(Erdafitinib)治疗特定FGFR突变的晚期实体瘤患者、抗体偶联药物(ADC)Enhertu在经大量前期治疗、带有HER2表达的实体瘤患者都显现出突出的效果，有望成为新的“不限癌种”方案。

　　总而言之，随着研究人员的深入探索，越来越多不限癌症类型的精准治疗出现，为癌症患者带来了新的希望。但是，每一种方案药物都有其适应症要求，是否可以采用靶向、免疫等精准药物治疗，什么时候开始采用，还需要由专业权威的医生根据患者的病情评估确定。

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参考来源：

[1]FDA Converts to Full Approval Indication for KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Certain Adult and Pediatric Patients With Advanced Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Solid Tumors - Merck.com

[2] Lynparza granted orphan drug designation in Japan for BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer

[3] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions

[4]Novartis Tafinlar + Mekinist receives FDA approval for

[5]FDA Approves Lilly's Retevmo® (selpercatinib), the First and Only RET Inhibitor for Adults with Advanced or Metastatic Solid Tumors with a RET Gene Fusion, Regardless of Type

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