2021年8月，日本筑波大学附属医院发表在《Journal of Personalized Medicine》的一篇述评回顾，从日本质子、碳离子等粒子治疗的基础和临床应用综合探讨日本粒子治疗在多学科治疗中的作用，其中，对质子治疗食道癌的效果进行了详细回顾。

▲图源：参考来源[1]

一、为什么建议食道癌患者选择质子治疗

       文章中指出，目前局限性食道癌治疗的金标准仍然是手术，但是一些患者确诊时，由于肿瘤已经进展到晚期、身体情况不佳、不愿意接受手术等等原因无法手术，同步放化疗成为这些患者的主要选择。

       但是，研究证实使用光子放疗与食道癌患者出现心肺毒性和晚期不良反应有关，而且食道癌患者出现的心肺毒性会影响食道癌治疗中胸部高剂量放射的管理。同时，食道癌同步放化疗后可能出现局部复发和区域复发。因此在避免心脏、肺部放射剂量的同时增加靶区剂量是改善食道癌治疗结果的合理方法。

       简单来说，就是光子放疗的剂量较高会导致食管周围器官或组织，如心脏、肺部等出现严重的并发症，比如食管穿孔、放射性食管炎、食管梗阻、气道反应、放射性肺炎、心脏损伤和全身症状等，严重的甚至会危及患者的生命安全。但是降低光子放疗的剂量会导致食道癌的复发率增加。 

       因此，质子治疗凭借特殊的“布拉格峰效应”，为食道癌的治疗提供了便利。与光子放疗相比，质子治疗可以减少心肺等风险器官的辐射剂量，降低并发症，同时无需降低针对肿瘤的辐射剂量，提高食道癌的根治几率。

▲质子治疗食道癌，图源：JGO

二、质子治疗食道癌的有效性与安全性

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       2015年的一项研究评估了不可切除食道癌患者采用质子治疗联合化疗的效果。研究纳入了2008 年至 2012 年确诊的40名食道癌患者，采用顺铂、5氟尿嘧啶联合中位剂量为60 Gy (RBE)的质子治疗进行治疗。

       研究结果显示，采用质子治疗联合化疗的2年疾病特异性生存率为77%，2年局部控制率为66%，并未出现 3 级或以上的心肺毒性。研究证实，通过质子联合化疗治疗食道癌是可行的。

▲图源：参考来源[2]

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       2019年一项日本多中心回顾性研究评估了质子治疗食道癌的效果。该研究纳入了2009年至2013年在日本四个机构接受治疗的202例食道癌患者(195例鳞状细胞癌和7例腺癌)。

研究结果显示，质子治疗Ⅰ-Ⅱ期食道癌患者的5年总生存率(OS)为75.4%，5年局部控制率为74.0%；Ⅲ-Ⅳ期食道癌患者的5年OS为36.8%，5年局部控制率为53.8%。此外，仅在1.5%(3名)食道癌患者中观察到3级心肺毒性。

       该研究证实，与光子放疗相比，质子治疗食道癌的效果并不逊色，且毒性发生率较低，可以作为食道癌的替代方案。

▲质子治疗食道癌的5年生存率，图源：参考来源[3]

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       2020年的一项随机研究比较了调强放疗(IMRT)和质子治疗的总毒性负担(TTB)和生存期。研究共纳入了 145 名食道癌患者（72 名患者接受IMRT治疗，73 名接受质子治疗）。

注：总毒性负担(TTB) 定义为≥ 2 级肺炎、心脏或食管毒性

       研究结果显示，质子治疗食道癌可以在保证效果的同时，降低总毒性负担即心肺毒性和术后并发症较少。具体数据为，调强放疗(IMRT)后的平均总毒性负担是质子治疗的2.3倍（39.9 vs 17.4）；调强放疗(IMRT)的平均术后并发症 (POC)分数比质子治疗高出7.6倍（19.1 vs 2.5）；并且两者的3年总生存率相似（44.5% v 44.5%）。

▲IMRT与质子治疗食道癌的生存期对比，图源：参考来源[4]

       除了以上三项研究之外，还有许多研究证实了质子治疗食道癌的显著效果：

▲光子放疗与质子治疗食道癌的安全性对比研究 

三、日本筑波大学附属医院

       开展本次回顾性分析的日本筑波大学附属医院是日本国内早期开展质子治疗的机构之一，且在国际上率先对肝癌等发生于体内深处的癌症采用质子治疗，相关治疗方法已成为国际标准。

▲质子治疗机，图源：筑波大学附属医院质子治疗中心

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参考来源：

[1]Matsumoto Y, Fukumitsu N, Ishikawa H, Nakai K, Sakurai H. A Critical Review of Radiation Therapy: From Particle Beam Therapy (Proton, Carbon, and BNCT) to Beyond. J Pers Med. 2021 Aug 23;11(8):825. doi: 10.3390/jpm11080825. PMID: 34442469; PMCID: PMC8399040.

[2]Ishikawa H, Hashimoto T, Moriwaki T, Hyodo I, Hisakura K, Terashima H, Ohkohchi N, Ohno T, Makishima H, Mizumoto M, Ohnishi K, Okumura T, Sakurai H. Proton beam therapy combined with concurrent chemotherapy for esophageal cancer. Anticancer Res. 2015 Mar;35(3):1757-62. PMID: 25750339.

[3]Ono T, Wada H, Ishikawa H, Tamamura H, Tokumaru S. Clinical Results of Proton Beam Therapy for Esophageal Cancer: Multicenter Retrospective Study in Japan. Cancers (Basel). 2019 Jul 16;11(7):993. doi: 10.3390/cancers11070993. PMID: 31315281; PMCID: PMC6679064.

[4]Lin SH, Hobbs BP, Verma V, Tidwell RS, Smith GL, Lei X, Corsini EM, Mok I, Wei X, Yao L, Wang X, Komaki RU, Chang JY, Chun SG, Jeter MD, Swisher SG, Ajani JA, Blum-Murphy M, Vaporciyan AA, Mehran RJ, Koong AC, Gandhi SJ, Hofstetter WL, Hong TS, Delaney TF, Liao Z, Mohan R. Randomized Phase IIB Trial of Proton Beam Therapy Versus Intensity-Modulated Radiation Therapy for Locally Advanced Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1569-1579. doi: 10.1200/JCO.19.02503. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32160096; PMCID: PMC7213588.

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