肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球前列。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。

所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。

据出国看病领导品牌厚朴方舟了解，目前，已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。

在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中较常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。

那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢?经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。

但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后(这个时间因人而异，通常是9-10个月左右)，狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。

然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。

每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢?目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得大的临床受益。

美国、欧洲指南介绍的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测

EGFR敏感突变的靶向药物选择

如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用前列代EGFR靶向药物，如吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠)。

那患者究竟选择哪一种呢?一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。

一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。

此外患者出现脑转移，介绍选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度较高。

埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是较好的，介绍厄洛替尼。

四种EGFR TKi的效果和副作用比较

还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，较好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效(可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活)，还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。

非小细胞肺腺癌驱动基因图谱(东亚)

EGFR罕见突变怎么办?

在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。

在国内发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变效果较好。但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼(AZD9291)进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。

目前该药在中国未获批(可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买)。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。

肺癌EGFR前列代靶向药物的耐药以后怎么办?

在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变(突变概率60%左右)。

针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼(AZD9291)来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。

对于EGFR耐药，厚朴方舟建议对症下药：即在发现前列代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。

例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼(AZD9291)，如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。

前列代靶向药物耐药原因和应对策略

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