新年伊始，美国总统奥巴马豪掷 2.15 亿美元，强势推出一项名为“精准医学”的计划，其核心是通过分析 100 多万名囊括不同年龄阶层和各种身体状况的男女志愿者库，研究遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响，以便更好地了解疾病的形成机理，进而为开发相应药物，实现“精准用药”铺平道路。奥巴马甚至认为，“精准医学”赋予了人类一个实现全新医学突破的伟大机会，拯救生命的发现将迎来新时代。

那么，何谓“精准医学”?美国国立癌症研究所(NationalCancer Institute，NCI)给出的定义是：精准医学(precisionmedicine)是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。其中关键词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。

首先是遗传学信息。这包含了 5 个方面的遗传学变异： ①单个碱基的突变，如 EGFR 基因突变;② 额外的基因拷贝(即基因扩增)，如乳腺癌 HER2 基因扩增;③大段缺失，DNA 的缺失可能导致那些在阻止或控制癌症生长方面发挥重要作用的基因的缺失; ④基因重组，如大家非常熟悉的 ALK 融合基因; ⑤基因突变引起的表观遗传学改变，如现在常提到的甲基化、微小 RNA(microRNA)等。以上这几大方面基本上涵盖了目前癌症分子诊断和精准治疗的分子生物学基础。

近 10 多年来，基于驱动基因的精准癌医学上取得了巨大的成就。美国“肺癌突变联盟”的 Kris 等[1]在《美国医学会杂志》(JAMA )上总结说，晚期肺癌依据有否驱动基因和相应的治疗，预后明显不同：有驱动基因突变同时接受精准靶向治疗的晚期肺癌患者，中位生存时间 3.5 年;有驱动基因突变但没有接受相应靶向治疗的，中位生存时间 2.4 年;没有驱动基因的仅为 2.1 年。大家知道，2002 年晚期肺癌患者接受标准化疗的中位生存时间是 7.4-8.1 个月。

从 2002 年不足 1 年的生存时间到今天 42 个月的中位生存期，这一巨大进步总共用了 10 年的时间，而从 1960 年代的权威治疗到 2002 年的所谓第三代化疗方案，中位生存时间仅仅从 4 个月提高到 8 个月，4 个月的进步花费了 40 年时间!10 年和 40 年，精准癌医学的巨大魅力凸显!

在精准医学的旗帜下，晚期肺癌新的驱动基因新的靶向治疗逐渐浮现，如 Dabrafenib(达拉菲尼)之于 BRAFV600E 突变，抗 HER2 治疗之于 HER2 突变，Crizotinib (克唑替尼)之于 c-MET 扩增，Cabozantinib(卡博替尼)之于 RET 融合，几乎是“乱花渐欲迷人眼”，用一句有中国特色的歌词说，则是“我们走在社会主义的康庄大道上”.

精准癌医学将原来的某些“大病”如肺癌细分成许多的“小病”甚至是“罕见病”，如 ROS1 阳性的肺癌，仅占肺腺癌的 1% 左右。肺癌是大病，而 ROS1 肺癌则是小病了。同时，精准医学又将许多不同的癌肿串联起来而形成新的一类疾病，如大家熟知的“ALKoma”，ALK 基因融合可见于肺癌、恶性淋巴瘤、某些少见的儿童肿瘤，它们都可用 ALK 抑制剂进行治疗。精准医学给临床肿瘤学带来的这些改变，对精准癌医学的临床研究也带来了新的挑战。

美国癌症研究学会(AmericanAssociation for Cancer Research，AACR)在 2014 年的癌症进展里面特别指出，针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“BasketTrial”，即篮子试验。形象点儿说，某种靶点明确的药物就是一个篮子，将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“BasketTrial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。第二类临床试验称为“UmbrellaTrial”，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如 KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。 Umbrella 试验的大优势，在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。

篮子试验较有代表性的例子就是 ALKoma。ALK 基因突变不但是非小细胞肺癌的驱动基因，也是其他恶性肿瘤包括肺癌、淋巴瘤、肾癌、神经母细胞瘤等的驱动基因。这意味着通过对于同一分子事件的管理，使得带有这种驱动基因的不同肿瘤都能用同一种药物进行治疗。正在进行中的克唑替尼 A8081013 临床试验(ClinicalTrials.gov Identifier： NCT01121588)就是一项包括上述各种恶性肿瘤的 Basket 试验。除了 ALK 之外，EGFR、HER2、BRAF 等基因都可能在不同的肿瘤中发挥驱动的作用，可以往篮子里面装。其中，针对 BRAF 的研究正在如火如荼地开展着。 BRAF 突变可以在多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌、绒毛膜癌、胃肠肿瘤、肺癌等多个癌种中被检出。 BRAFV600E 的篮子试验也在进行中。

美国 NCI 发起的 MASTER 试验(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT02154490)，就是典型的 Umbrella 临床试验。该研究专门针对鳞癌患者，将其按照不同的生物标志物分为 4 组，分别给予针对这 4 种生物标志物的相应的药物治疗。

Basket 和 Umbrella 这两种类型的临床试验，对精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展，是革命性的创新，因为这两项试验一旦开启，可能不用几年，只需要几十例患者就能够得到加速批准，让药物上市。癌症患者将能更快地用上有效的治疗药物，而不会像过去那样需要 7～10 年的漫长时间等待。

中国的精准癌医学，可谓起步晚但赶了个早。2004 年 EGFR 突变基因和靶向药物的关系刚刚发现，中国的学者便迅速把握住机会，从中国人的 EGFR 突变基因的分子流行病学开始，到引领做出基于生物标志物选择患者的临床试验，高质量的临床试验接二连三，结果完全改变了晚期肺癌的临床实践[2]。较近启动的 CLUSTER 临床试验(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT02276027)，就是亚洲地区前列项针对多个靶向基因的 Umbrella 试验。未来的路就在脚下。但，中国政府，能像奥巴马一样，宣布开启一个伟大发现的精准医学时代么?

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