NCI研究人员已经在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的常见亚型中确定了新的治疗靶点。命名为SMAC模拟物的药物已经在临床开发中，研究团队希望在DLBCL患者的临床试验中开始测试。
 
在癌症细胞16年4月11日发表的一项研究中，NCI研究人员表明，蛋白质cIAP1和cIAP2控制B细胞中促进DLBCL（ABC DLBCL）ABC亚型增殖和存活的关键信号通路的活性。在ABC亚型的细胞系和动物模型中，他们发现抑制cIAP1和cIAP2的SMAC模拟物杀死癌细胞并缩小肿瘤。
 
该研究确定了B细胞受体（BCR）信号通路的一个新成分“，以前在文献中没有描述，”老牌作者Louis M. Staudt博士说，NCI 癌症中心主任基因组学。

NCI研究人员已经确定了弥漫性大B细胞淋巴瘤肿瘤中新的治疗靶标cIAP1和cIAP2。  信用：国立癌症研究所

 
而且重要的是，Staudt博士强调：“BCR途径已经成为ABC DLBCL临床验证的治疗靶点，因此我们渴望在涉及ABC DLBCL患者的临床试验中测试SMAC模拟物。”
 
发现另一个治疗目标
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤的较常见形式，占NHL诊断的近三分之一。Staudt博士实验室进行的早期基因组研究确定了两种不同的分子DLBCL亚型 - ABC，其是目前治疗较不可痊愈的和GBC。
 
ABC亚型的标志是BCR信号通路的连续激活，其促进细胞存活并刺激疾病的生长和扩散。来自BCR的信号传导激活称为NF-κB的蛋白质复合物，其通过覆盖凋亡信号（一种细胞死亡形式）来促进细胞存活。
 
在中期临床试验中，Ibrutinib（Imbruvica？）在一些ABC DLBCL患者中通过阻断称为Bruton酪氨酸激酶（BCR信号通路的另一个组分）的蛋白质的活性来破坏NF-κB，已经显示出有希望的结果。
 
然而，仍然需要额外的治疗方案，所以由宜宾杨博士领导的NCI研究小组寻找可能是治疗靶点的BCR信号通路的其他成分。
 
BCR通路中新确定的玩家
在研究中，ABC亚型肿瘤样本的基因组分析表明，研究小组报告说，肿瘤通常具有编码cIAP1和cIAP2蛋白的基因的多个拷贝或扩增。然而，在GBC亚型肿瘤中，这些基因很少被扩增。
 
使用ABC亚型细胞系的进一步研究表明cIAP1和cIAP2在BCR途径中发挥关键作用。例如，使用SMAC模拟蛋白进行治疗或沉默编码cIAP1和cIAP2的基因降低NF-κB活性，并产生当NF-κB活性被破坏时经常在B细胞中观察到的遗传变化。
 
Staudt博士说，额外的实验表明，cIAP1和cIAP2“是另一种称为CBM的蛋白质复合物的亲密和必要的成员”。他解释说，CBM复合物是“关键中间体”，位于B细胞表面的B细胞受体与激活NF-kB的BCR途径中的其他成分之间。
 
几种SMAC模拟物，包括临床开发中较远的一种，称为birinapant，在ABC亚型细胞系中降低cIAP1和cIAP2水平。在各种DLBCL细胞系中的进一步研究表明，birinapant仅在依赖于BCR信号传导的存活的癌细胞中具有这种作用。
 
而且，在BCR信号依赖性DLBCL的两种不同的小鼠模型中，birinapant基本上缩小了肿瘤，同时没有明显的毒性。
 
该研究“在DLBCL中为[测试] birinapant提供了强有力的案例，”但是仅在ABC亚型中，Walter和Eliza Hall医学研究所的Ueli Nachbur博士和John Silke，Ph.D墨尔本大学附属社论。
 
Staudt博士指出，Birinapant和其他SMAC模拟物在实体瘤或白血病患者的早期试验中没有出现临床效果迹象。“但是，birinapant已被证明在人类被传播时达到目标，即cIAP1和cIAP2有降解。”
 
而且，他补充说，SMAC模拟物似乎是不受威胁的。
 
“所以我们非常有兴趣在ABC DLBCL患者中进行临床试验，因为我们认为这些药物还没有达到较好的效果。”
 
Staudt博士表示，NCI正在与已经开发SMAC模拟物质的几家公司进行早期讨论。 

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