HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤中含有一种高水平的蛋白质，称为人表皮生长因子受体2(HER2)，可促进癌细胞的生长。据估计，到2020年，美国将诊断出279,100例新乳腺癌病例，其中 HER2阳性的乳腺癌病例占15%至20%。从历史数据上看，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往更具侵略性并且更容易复发。高达50%的转移性HER2阳性乳腺癌患者会随时间发展脑转移。

日前，美国权威部门(FDA)批准HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂TUKYSA(图卡替尼，tucatinib)片剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的三药治疗方案，用于晚期无法手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括发生脑转移的患者，这些乳腺癌患者先前已接受过一种或多种抗HER2治疗方案。

此次批准是基于一项名为HER2CLIMB的随机(2：1)，双盲，安慰剂对照试验。试验中纳入了612例先前曾接受过HER2阳性，不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的患者，评估对比了TUKYSA、曲妥珠单抗和卡培他滨的联合治疗方案，与曲妥珠单抗和卡培他滨用药方案的效果。相关数据于2019年12月发表在《新英格兰医学杂志》上。

该研究中有48%的患者存在脑转移或有脑转移史。试验的主要终点为无进展生存期(PFS)，其他次要终点包括总生存期(OS)，有脑转移病史或存在脑转移病的患者的PFS以及确定的客观缓解率(ORR)。

数据结果显示，与对照组(曲妥珠单抗+卡培他滨方案)相比，TUKYSA+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出了更好的效果：癌症进展或死亡风险(PFS)显著降低了46%(中位PFS：7.8个月 vs 5.6个月)，达到了试验主要终点。在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点：与对照组相比，TUKYSA +曲妥珠单抗+卡培他滨三药方案的总生存期(OS)有所提高(中位OS：21.9个月 vs 17.4个月)，死亡风险降低34%，客观缓解率提高近一倍(ORR：40.6% vs 22.8%)。对于基线时有脑转移的患者，与对照组相比，TUKYSA+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据(中位PFS：7.6个月 vs 5.4个月)，将疾病进展或死亡风险显著降低了52%。

在接受TUKYSA治疗的患者中，有26%发生了严重的不良反应，有2%或更多发生的严重不良反应为腹泻(4%)，呕吐(2.5%)，恶心，腹痛和癫痫发作(各2%)。其中常见的不良反应是腹泻，掌跖红细胞感觉障碍，恶心，疲劳，肝毒性，呕吐，口腔炎，食欲下降，腹痛，头痛，贫血和皮疹，发生在20%或更多的患者中。接受TUKYSA治疗的患者中有6%发生不良反应，导致治疗中断。导致TUKYSA停药的不良反应(在1%或更多的患者中)是肝毒性(1.5%)和腹泻(1%)。

图源：seattlegenetics

关于TUKYSA(tucatinib)

Tukysa是一种靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在体外(在实验室研究中)，TUKYSA抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞生长(增殖)，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内(在活生物体中)，TUKYSA抑制表达HER2的肿瘤的生长。与单独使用任何一种药物相比，TUKYSA和抗HER2抗体曲妥珠单抗的组合在体外和体内均显示出增强的抗肿瘤活性。

参考文献：
https://investor.seattlegenetics.com/press-releases/news-details/2020/Seattle-Genetics-Announces-US-FDA-Approval-of-TUKYSA-tucatinib-for-People-with-Advanced-Unresectable-or-Metastatic-HER2-Positive-Breast-Cancer/default.aspx
https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914609

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